讲座|关于肺非黏液性腺癌诊断中若干问题的讨论

微浸润性腺癌概念介绍：

肿瘤最大径≤3.0cm，浸润灶≤0.5cm，贴壁型腺癌为主；

如呈多灶性生长，则根据浸润成分占总病灶百分比×️肿瘤最大径进行测算（比例×最大径≤0.5cm）；

沿气腔播散（STAS）为微浸润性腺癌诊断的排除标准。

微浸润性腺癌争议焦点：

冰冻取材标本与剩余肿瘤组织的大小、质地的差异性存在，需参考CT影像学检查；

瘢痕区/实变区周围的腺样结构是否为浸润成分，各个医生及医疗机构之间诊断差异巨大，符合率仅为68%左右；

冰冻诊断结果影响术式的选择，病理医生压力山大。

诊断术语

符合原位腺癌：纯的贴壁样生长方式，缺少明显的实变区/仅有小的镜下实变区但未见肿瘤间质侵犯，CT示纯磨玻璃样影；

倾向原位腺癌：贴壁样生长，肺泡间隔明显增宽伴有纤维化，肺泡腔内的组织细胞聚集较易与沿肺泡壁增生的肿瘤细胞相混淆；

符合微浸润性腺癌：贴壁样生长方式为主，实变区内见肿瘤细胞浸润到肺间质组织内/未出现实变区，但出现除贴壁生长以外的生长模式；

微浸润性腺癌可能性大：贴壁样生长方式为主，小灶/小区/少部分疑有间质浸润；

至少为微浸润性腺癌，浸润性腺癌不能除外：以贴壁样生长方式为主，存在明确的间质浸润，但无法评估浸润范围是否超过0.5cm；

符合浸润性腺癌：原位腺癌背景下的浸润成分明确>0.5cm，或病灶虽小，但以细胞异型性明显的浸润成分为主的腺癌。

概念讨论

贴壁型腺癌：肿瘤细胞沿肺泡壁生长，无间质浸润依据。形态上呈现肺泡结构完整，肿瘤细胞单层，细胞异型性较轻。

难点①真性乳头与拟乳头：外力因素导致原本连续的肺泡壁结构发生扭曲、断裂，但通过连续切片可发现该类病变的链岛样结构并非真正沿着突出的纤维血管轴心生长；

②真性腺泡与假性腺泡样结构：核心鉴别点在于认定肿瘤间质是否为原有的肺泡间隔，当肿瘤间质出现肌纤维母细胞增生时应认定为真性腺泡，CK7与弹力纤维染色可辅助诊断。

③后生性贴壁型腺癌：2021版WHO胸部肿瘤分类新增了后生性贴壁型腺癌的描述，该类型贴壁型腺癌肿瘤细胞异型性更为明显，Ki-67阳性指数更高，P53表达改变，其形态近似于邻近的浸润性腺癌成分。被认为是浸润性腺癌成分沿肺泡壁的后生性生长，出现该类型的贴壁型腺癌需在浸润性腺癌的基础上存在一定质与量的积累，故在微浸润性腺癌中极为罕见。当肿瘤中出现后生性贴壁时应注意与浸润性腺癌相鉴别，避免诊断过轻。

④贴壁形态中含有丝状微乳头（基底宽不超过3个肿瘤细胞，高度超过3层）结构的腺癌组织学类型的认定：肿瘤细胞生长过于旺炽，相互拥挤堆叠，密度增加，细胞异型性明显增大，较一般贴壁型腺癌预后更差，有研究证实与微乳头型腺癌预后相似，新版分类中将其纳入微乳头型腺癌诊断中，不再认为是贴壁型腺癌。

⑤呈贴壁样生长的广泛性上皮增生（EEP）：肺泡壁内肿瘤上皮增生分层超过单层（达到两层及两层以上），其最佳阈值仍需进一步研究确定，极端情况下增生的上皮甚至可以在不对肺泡壁间质产生浸润的前提下增生形成微乳头、复杂腺体及实性腺癌结构。其上皮细胞通常具高级别细胞学特征（非必要的条件），肿瘤细胞沿肺泡壁生长，与其他真正的侵袭特征具有明显的相关性，应将其纳入浸润的概念范畴，但仍需与切片等因素造成的偶然现象予以鉴别。

贴壁型为主：并不一定贴壁型成分>50%，当肿瘤中含有3种以上成分时，只要超过另外2种成分单一的含量即可称之为贴壁成分为主（如贴壁型40%，乳头型35%，腺泡型25%）

微小浸润性腺癌中浸润的判定：肺癌中的浸润包括肿瘤细胞对于肺泡壁、气腔、胸膜、脉管的侵犯。其定义主要包括①肿瘤细胞出现贴壁成分以外的亚型（常见的腺泡、乳头、微乳头、复杂腺体、实体型腺癌，不常见的浸润性黏液、胶样、胎儿、肠型腺癌）②肿瘤细胞浸润至邻近间质中并出现促肌纤维母细胞性间质反应。但当出现侵犯脉管、胸膜、肿瘤性坏死、STAS的形式时，无论浸润灶的大小，均应诊断为浸润性腺癌。

真性浸润的判断：浸润是肿瘤细胞与间质互动的结果，浸润性的肿瘤细胞具备更高的增值性、异型性、肿瘤黏附性降低，对应的是肿瘤间质原始肺泡结构的破坏、肌纤维母细胞增生。

STAS的诊断：人工假象包括随机或边缘杂乱的肿瘤细胞簇常分布于组织切片边缘或切片外；肿瘤边缘及远处的气腔内缺乏连续性的肿瘤细胞分布；肿瘤细胞簇边缘呈锯齿状；播散的细胞具有肺泡细胞或支气管细胞等良性细胞学特点；从肺泡壁上剥落的线条状细胞。

明确的浸润

腺泡型腺癌：呈腺泡和/或腺管样结构，立方或柱状细胞组成，可呈单层，也可出现复层甚至更复杂的腺体结构；

乳头型腺癌：二级或三级乳头状结构取代原有的肺泡结构，被覆立方或低柱状细胞，乳头中央由纤维血管轴心构成；

微乳头型腺癌：缺乏纤维血管轴心的瘤细胞簇构成，脱落于肺泡腔内，也可与肺泡壁相连；

实性型腺癌：缺乏明确腺泡、乳头结构；

复杂腺体型腺癌。

鉴别关键点

浸润成分的异型性要高于周围贴壁型成分，当出现移行/差异时，则支持浸润的诊断；肿瘤的生长层数也是判断的标志之一，当出现弥漫的2层或2层以上生长时，无论异型程度，均应诊断为浸润；

真性腺泡大小及分布更为随机，而人工假象则分布较均匀一致，气腔的大小均匀及长径方向的一致性；

真性乳头除原有的肺泡壁缺失外，还可出现二级或三级分支结构；

当肺泡腔内出现大量的巨噬细胞时，提示该管腔可能为原有的肺泡腔结构，但并不绝对，需综合判断；但当肿瘤周边出现结缔组织增生，通常可辅助判定真性浸润。

作者简介：谢贞兰，铜陵市人民医院 病理科 副主任医师；安徽省抗癌协会病理专业委员会委员；铜陵市医学会病理学分会秘书；铜陵市临床病理质控中心秘书；铜陵市临床病理会诊中心秘书；

完成市卫健委课题一项，发表SCI及核心论文数篇。